CANAFLUCAN EXP

CANAFLUCAN®

fluconazole

 

 

FORME(S) PHARMACEUTIQUE(S) ET PRESENTATION(S)

CANAFLUCAN 150 mg, gélule

 

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluconazole …………………………………………………………………………………………………………. 150 mg

Excipients ……………………………………………………………………………………………………. q.s.p 1 gélule

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose.

 

Classe pharmacothérapeutique

Antimycosiques à usage systémique, dérivé triazolé, code ATC : J02AC01.

 

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

CANAFLUCAN est indiqué dans :

  • Traitement des candidoses vaginales et périnéales aiguës et récidivantes.
  • Balanites candidosiques
  • Dermoépidermomycoses incluant les tinea pedis (intertrigo interorteils), les tinea corporis (Herpés incirciné), les tinea cruris (intertrigo) et les candidoses cutanées.
  • Onychomycoses (tinea ungium)
  • Candidoses buccales atrophiques
  • Cryptococcoses neuro-méningées : Traitement d’attaque : son efficacité a été démontrée principalement chez les patients atteints du SIDA. Le fluconazole est également indiqué dans le traitement d’entretien des cryptococcoses chez les patients atteints du SIDA. Il doit alors être prescrit indéfiniment.
  • Candidoses systémiques incluant les candidoses disséminées et profondes (candidémies, péritonites), les candidoses œsophagiennes et candidoses urinaires.
  • Prophylaxie des infections fongiques chez les patients présentant une affection maligne et qui sont prédisposés à ce genre d’infections suite à la chimiothérapie cytotoxique et à la radiothérapie.

 

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie

 

La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l’infection fongique. Le traitement des infections nécessitant des administrations répétées doit être poursuivi jusqu’à ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent que l’infection fongique active a régressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidive de l’infection active.

Adultes

 

Indications Posologie Durée du traitement
Cryptococcose - Traitement des méningites à cryptocoques. Dose de charge : 400 mg le premier jourDose suivante : 200 mg à 400 mg par jour Habituellement au moins 6 à 8 semaines. Dans les infections menaçant le pronostic vital, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg.
- Traitement d’entretien pour prévenir une rechute de méningite à cryptocoques chez les patients avec un risque élevé de récidive. 200 mg par jour Durée indéterminée à une dose quotidienne de 200 mg.
Coccidioïdomycose 200 mg à 400 mg 11 mois jusqu’à 24 mois ou plus, en fonction du patient. Une dose de 800 mg par jour peut être envisagée pour certaines infections et notamment en cas d’atteinte méningée.
Candidose invasive Dose de charge : En règle générale, la
800 mg le durée recommandée du
premier jour traitement de la
Dose suivante: 400 mg par jour candidémie est de 2 semaines après le premier résultat
d’hémoculture négatif et
après la résolution des
signes et symptômes
attribuables à la
candidémie.
Traitement de la - Candidose Dose de charge : 7 à 21 jours (jusqu’à la
candidose des oropharyngée 200 mg à 400 mg rémission de la
muqueuses le premier jour candidose
Dose suivante : oropharyngée)
100 mg à 200 mg Des périodes plus
par jour longues peuvent être
utilisées chez les
patients sévèrement
immunodéprimés.

 

- Candidose œsophagienne Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jourDose suivante : 100 mg à 200 mg par jour 14 à 30 jours (jusqu’à la rémission de la candidose œsophagienne).Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.
- Candidurie 200 mg à 400 mg par jour 7 à 21 jours. Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.
- Candidose atrophique chronique 50 mg par jour 14 jours
- Candidose cutanéo- muqueuse chronique 50 mg à 100 mg par jour Jusqu’à 28 jours. Périodes plus longues en fonction de la sévérité de l’infection et de l’immunosuppression sous-jacente et de l’infection.
Prévention de rechute d’une candidose des muqueuses chez les patients infectés par le VIH présentant un haut risque de récidive - Candidose oropharyngée 100 à 200 mg parjour ou 200 mg 3 fois par semaine. Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.
- Candidose œsophagienne 100 mg à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine. Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.
Candidose génitale -  Candidose vaginale aiguë-  Balanite candidosique 150 mg Dose unique.
- Traitement et prévention des candidoses vaginales récidivantes (4 épisodes par an ou plus). 150 mg tous les 3 jours à raison de 3 doses au total (J1, J4 et J7),suivis d’une dose d’entretien de 150 mg une fois par semaine Dose d’entretien : 6 mois.
Dermatomycose tinea pedis,tinea corporis,

–  tinea cruris,

– infections à Candida

150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour 2 à 4 semaines, tinea pedis peut nécessiter un traitement allant jusqu’à 6 semaines.
- tinea versicolor 300 mg à 400 mg une fois par semaine 1 à 3 semaines.
50 mg une fois par jour 2 à 4 semaines.

 

- tinea unguium 150 mg une fois Le traitement doit être
(onychomycose) par semaine poursuivi jusqu’au
remplacement de
l’ongle infecté (repousse
d’un ongle non infecté).
La repousse des ongles
des doigts et des ongles
des orteils nécessite
normalement
respectivement 3 à 6
mois et 6 à 12 mois. Les
taux de croissance
peuvent toutefois varier
de manière importante
entre individus et en
fonction de l’âge. Après
le succès de ce
traitement de longue
durée de ces infections
chroniques, les ongles
peuvent parfois rester
déformés.
Prophylaxie des 200 mg à 400 mg Le traitement doit
infections à Candida chez débuter plusieurs jours
les patients atteints de avant le début de la
neutropénie prolongée neutropénie induite et
se poursuivre 7 jours
après la résolution de la
neutropénie (taux de
neutrophiles supérieur à
1000 cellules par mm3).

Populations particulières

Sujets âgés

La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale.

Insuffisance rénale

Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire. Chez les patients (y compris les enfants) présentant une altération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées de fluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, en fonction de la posologie normale recommandée dans l’indication concernée. Après cette dose de charge initiale, la dose quotidienne (selon l’indication) doit être ajustée selon le tableau suivant :

Clairance de la créatinine (ml/min) Pourcentage de la dose recommandée
>50 100 %
≤50 (pas de dialyse) 50 %
Dialyse régulière 100 % après chaque dialyse

Les patients en dialyse régulière doivent recevoir 100% de la dose recommandée après chaque dialyse; les jours de non-dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Mode d’administration

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières, au cours ou en dehors des repas.

Les gélules ne sont pas indiquées chez l’enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.

 

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés azolés ou à l’un des excipients.

CANAFLUCAN ne doit pas être administré chez l’enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.

La coadministration avec la terfénadine est contre-indiquée chez les patients traités par CANAFLUCAN à doses répétées supérieures ou égales à 400 mg par jour sur la base des résultats d’une étude d’interaction à doses répétées. La coadministration avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 tels que cisapride, astémizole, pimozide, quinidine et érythromycine est contre-indiquée chez les patients traités par le fluconazole.

 

MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI

Tinea capitis

Le fluconazole a été étudié pour le traitement de tinea capitis chez l’enfant. Il a montré ne pas être supérieur à la griséofulvine avec un taux de succès global inférieur à 20%. Par conséquent, CANAFLUCAN ne doit pas être utilisé pour traiter la teigne du cuir chevelu (tinea capitis).

Cryptococcose

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement de la cryptococcose sur d’autres sites (par exemple la cryptococcose respiratoire et cutanée) sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandations posologiques.

Mycoses endémiques profondes

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement d’autres formes de mycoses endémiques comme la paracoccidioïdomycose, la sporotrichose et l’histoplasmose lymphocutanée sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandations posologiques spécifiques.

Système rénal

CANAFLUCAN doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

Insuffisance surrénale

Le kétoconazole est connu pour provoquer une insuffisance surrénale qui peut également s’observer avec le fluconazole, même si les cas sont rares.

L’insuffisance surrénale liée à un traitement concomitant par prednisone est décrite dans la rubrique « Effet du fluconazole sur d’autres médicaments ».

 

Système hépatobiliaire

CANAFLUCAN doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Le fluconazole est associé à de rares cas de toxicité hépatique grave parfois mortelle, principalement chez des patients présentant des pathologies sous-jacentes graves. Dans les cas d’hépatotoxicité associée au fluconazole, aucune relation avec la dose totale quotidienne, la durée du traitement, le sexe ou l’âge des patients n’a été mise en évidence. L’hépatotoxicité associée au fluconazole est généralement réversible à l’arrêt du traitement.

Les patients qui présentent des anomalies des tests de la fonction hépatique pendant le traitement par fluconazole doivent être étroitement surveillés pour éviter la survenue d’une atteinte hépatique plus grave. Le patient doit être informé des symptômes suggérant des effets hépatiques graves (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements et ictère). Le traitement par le fluconazole doit être immédiatement interrompu et le patient doit consulter un médecin.

Système cardiovasculaire 

Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, sont associés à l’allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme. Depuis la commercialisation, de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez des patients traités par fluconazole. Ces cas incluent des patients gravement malades avec des facteurs de risque confondants multiples, comme une cardiopathie structurelle, des anomalies électrolytiques et des associations médicamenteuses susceptibles d’y contribuer.

CANAFLUCAN doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions proarythmogènes potentielles. La coadministration avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 est contre-indiquée.

 

Halofantrine

Il a été démontré que l’halofantrine allonge l’intervalle QTc à la dose thérapeutique recommandée et est un substrat du CYP3A4. L’utilisation concomitante du fluconazole et de l’halofantrine est donc déconseillée.

 

Réactions dermatologiques

De rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés pendant le traitement avec le fluconazole. Les patients atteints du SIDA sont plus à risque de développer des réactions cutanées sévères avec de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée, que l’on considère imputable au fluconazole, apparaît chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement devra être arrêté. Si des patients avec des infections fongiques invasives ou systémiques développent une éruption cutanée, ils devront être étroitement surveillés et le fluconazole devra être interrompu si des lésions bulleuses ou si un érythème multiforme apparaissent.

 

Hypersensibilité

Dans de rares cas une réaction anaphylactique a été rapportée.

 

Cytochrome P450

Le fluconazole est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur du CYP2C19. Les patients traités simultanément par CANAFLUCAN et par des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite, métabolisés par les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, doivent être surveillés.

 

Terfénadine

La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être étroitement surveillée.

 

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Associations contre-indiquées

Cisapride: Des événements cardiaques ont été rapportés, notamment des torsades de pointes, chez des patients ayant reçu simultanément du fluconazole et du cisapride. Une étude contrôlée a démontré que l’administration concomitante de fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mg quatre fois par jour entraînait une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et un allongement de l’intervalle QTc. L’administration concomitante de fluconazole et de cisapride est contre-indiquée.

Terfénadine: En raison de l’apparition de dysrythmies cardiaques graves dues à un allongement de l’intervalle QTc chez les patients traités à la fois par des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d’interaction ont été conduites. Une étude a montré que l’administration de 200 mg de fluconazole par jour n’a pas conduit à un allongement de l’intervalle QTc. Une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montré qu’une dose quotidienne supérieure ou égale à 400 mg de fluconazole augmente de façon significative la concentration plasmatique de la terfénadine si les deux médicaments sont pris de manière concomitante. L’association de la terfénadine et du fluconazole à des doses supérieures ou égales à 400 mg est contre-indiquée. Pour des doses de fluconazole inférieures à 400 mg par jour, le patient devra être étroitement surveillé.

Astémizole: L’administration concomitante de fluconazole et d’astémizole peut diminuer la clairance de l’astémizole. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’astémizole qui en résulte peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et d’astémizole est contre-indiquée.

Pimozide: Bien qu’elle n’ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l’administration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. L’augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée.

Quinidine: Bien qu’elle n’ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l’administration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L’utilisation de quinidine a été associée à un allongement du QT et, dans de rares cas, à la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée.

Erythromycine: L’utilisation concomitante de fluconazole et d’érythromycine peut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. La coadministration de fluconazole et d’érythromycine est contre-indiquée.

 

Associations déconseillées

Amiodarone : L’administration concomitante du fluconazole et de l’amiodarone peut entraîner un allongement du QT. Par conséquent, la prudence est recommandée si l’utilisation concomitante de ces 2 produits est nécessaire.

Halofantrine: Le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques d’halofantrine en raison d’un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L’utilisation concomitante de fluconazole et d’halofantrine peut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. Cette coadministration doit être évitée.

 

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Effet d’autres médicaments sur le fluconazole

Rifampicine: La prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulte en une baisse de l’ASC de 25 % et une réduction de la demi-vie de 20 % du fluconazole. Une augmentation de la posologie du fluconazole doit être envisagée en cas d’utilisation concomitante avec la rifampicine.

Les études d’interaction ont montré que lorsque le fluconazole est administré par voie orale avec de la nourriture, de la cimétidine, des antiacides ou à la suite de l’irradiation corporelle totale pour greffe de moelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de l’absorption du fluconazole n’a été observée.

Hydrochlorothiazide : Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, la coadministration de doses répétées d’hydrochlorothiazide à des volontaires sains recevant du fluconazole a augmenté de 40 % la concentration plasmatique du fluconazole. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie du fluconazole chez les sujets recevant simultanément des diurétiques.

 

Effet du fluconazole sur d’autres médicaments

Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l’isoenzyme 2C9 du CYP450 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur de l’isoenzyme CYP2C19. Outre les interactions observées/documentées citées ci-dessous, il existe un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4 en cas d’administration concomitante avec le fluconazole. Par conséquent, ces associations doivent être administrées avec prudence et le patient doit être étroitement surveillé. L’effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes peut persister 4 à 5 jours après la fin du traitement par le fluconazole, en raison de la longue demi-vie (t½) du fluconazole.

Alfentanil: Durant un traitement concomitant de fluconazole (400 mg) et d’alfentanil en administration intraveineuse (20 μg/kg) chez des volontaires sains, l’ASC10 de l’alfentanil est multipliée par 2, probablement par inhibition du CYP3A4. Un ajustement de la posologie de l’alfentanil peut être nécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline: Le fluconazole majore l’effet de l’amitriptyline et de la nortriptyline. La 5-nortriptyline et/ou la S-amitriptyline peuvent être mesurées lors de l’instauration des traitements et après une semaine de traitement concomitant. Il pourra être nécessaire d’ajuster la posologie d’amitriptyline/nortriptyline.

Amphotéricine B: L’administration concomitante de fluconazole et d’amphotéricine B chez des souris infectées normales et immunodéprimées a montré les résultats suivants : un léger effet antifongique additif dans les infections systémiques à C. albicans, l’absence d’interaction dans les infections intracrâniennes à Cryptococcus neoformans et un antagonisme des deux médicaments dans les infections systémiques à Aspergillus fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études n’est pas connue.

Anticoagulants: Depuis la commercialisation, comme avec d’autres antifongiques azolés, des événements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) associés à des augmentations du taux de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la warfarine. Durant un traitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le taux de prothrombine a été prolongé jusqu’à 2 fois, ce qui est probablement dû à une inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Le taux de prothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients recevant des anticoagulants de type coumarinique ou indanedione de façon concomitante au fluconazole. Un ajustement de la posologie de l’anticoagulant peut être nécessaire.

Benzodiazépines (à courte durée d’action). i.e. midazolam, triazolam: Après l’administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné des augmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg de midazolam par voie orale a augmenté l’ASC et la demi-vie du midazolam de respectivement 3,7 fois et 2,2 fois. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a augmenté l’ASC et la demi-vie du triazolam de respectivement 4,4 fois et 2,3 fois. Des effets renforcés et prolongés du triazolam ont été observés à l’association du traitement avec le fluconazole. Si le traitement concomitant par une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par le fluconazole, il est nécessaire d’envisager une baisse de la dose de benzodiazépine et une surveillance étroite du patient.

Carbamazépine: Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et une augmentation de 30 % de la carbamazépine sérique a été observée. Il existe un risque de toxicité de la carbamazépine. Un ajustement de la posologie de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures de sa concentration/de son effet.

Antagonistes des canaux calciques: Certains inhibiteurs calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole peut potentiellement augmenter l’exposition systémique aux antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des événements indésirables est recommandée.

Célécoxib: Lors d’un traitement concomitant de fluconazole (200 mg par jour) et de célécoxib (200 mg), la Cmax et l’ASC du célécoxib ont augmenté de respectivement 68 % et 134 %. Une réduction de 50 % de la posologie du célécoxib peut être nécessaire chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole.

Cyclophosphamide: Le traitement associant le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation des taux sériques de bilirubine et de créatinine. Cette association peut être utilisée en tenant compte du risque d’augmentation de la bilirubinémie et de la créatininémie.

Fentanyl: Un cas mortel d’intoxication au fentanyl due à une interaction possible entre le fentanyl et le fluconazole a été rapporté. Par ailleurs, il a été montré chez des volontaires sains, que le fluconazole retardait de manière significative l’élimination du fentanyl. L’augmentation des concentrations de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour le risque potentiel de dépression respiratoire. Un ajustement posologique du fentanyl peut être nécessaire.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase: Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas de prise concomitante de fluconazole et d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels que l’atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et les concentrations de créatine kinase doivent être surveillés. Le traitement par inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être interrompu si les concentrations de créatine kinase augmentent significativement ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie/rhabdomyolyse.

Immunosuppresseurs (tels que ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus):

Ciclosporine: Le fluconazole augmente de manière significative la concentration et l’ASC de la ciclosporine. Un traitement concomitant de 200 mg par jour de fluconazole et de ciclosporine (2,7 mg / kg / jour) entraîne une augmentation de 1,8 fois l’ASC de la ciclosporine. Cette association peut être utilisée en diminuant la posologie de ciclosporine en fonction de la concentration en ciclosporine.

Evérolimus: Bien que non étudié in vivo ou in vitro, le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de l’évérolimus par inhibition du CYP3A4.

Sirolimus: Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus, vraisemblablement par inhibition du métabolisme du sirolimus par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine P. Cette association peut être utilisée avec un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de son effet et de sa concentration.

Tacrolimus: Le fluconazole peut augmenter jusqu’à 5 fois les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale par inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucune modification pharmacocinétique significative n’a été observée lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse.

L’augmentation des taux de tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimus administré par voie orale doit être diminuée en fonction de la concentration de tacrolimus.

Losartan: Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif (E-31 74), responsable en grande partie de l’inhibition du récepteur de l’angiotensine II qui a lieu au cours d’un traitement par le losartan. Un contrôle continu de la tension artérielle chez les patients recevant cette association doit être effectué.

Méthadone: Le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de méthadone. Un ajustement de la posologie de méthadone peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: La Cmax et l’ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et 81 % respectivement lors d’une coadministration avec le fluconazole versus une administration de flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l’ASC de l’isomère pharmacologiquement actif [S-(+)-ibuprofène] ont augmenté de respectivement 15 % et 82 % lors d’une coadministration de fluconazole et d’ibuprofène racémique (400 mg) versus une administration de l’ibuprofène racémique seul.

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été conduite, le fluconazole peut potentiellement augmenter l’exposition systémique aux autres AINS qui sont métabolisés par le CYP2C9 (ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la posologie des AINS peut être nécessaire.

Phénytoïne: Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. L’administration concomitante et répétée de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de l’ASC24 de la phénytoïne de 75% et de la Cmin de 128%. En cas de coadministration, les concentrations sériques de phénytoïne doivent être surveillées afin d’éviter une toxicité de la phénytoïne.

Prednisone: Un transplanté hépatique recevant de la prednisone a développé une maladie d’Addison suite à l’arrêt d’un traitement de 3 mois par fluconazole. L’arrêt du fluconazole a probablement entraîné une augmentation de l’activité du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients recevant un traitement prolongé associant le fluconazole à la prednisone doivent être étroitement surveillés avec recherche des signes d’insuffisance surrénale à l’arrêt du fluconazole.

Rifabutine: Le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine, entraînant une augmentation de l’ASC de la rifabutine pouvant atteindre 80 %. Des cas d’uvéites ont été observés chez des patients traités par cette association. Chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la rifabutine, les symptômes de la toxicité de la rifabutine doivent faire l’objet d’une surveillance.

Saquinavir: Le fluconazole augmente l’ASC et la Cmax du saquinavir d’environ 50 % et de 55 % respectivement, suite à l’inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine- P. L’interaction avec le saquinavir / ritonavir n’a pas été étudiée et pourrait être plus marquée. Un ajustement de la posologie du saquinavir peut être nécessaire.

Sulfamides hypoglycémiants: Le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfamides hypoglycémiants oraux administrés de façon concomitante (ex., chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance étroite de la glycémie et une réduction appropriée de la posologie des sulfamides hypoglycémiants sont recommandées en cas de traitement concomitant.

Théophylline: Dans une étude d’interaction contrôlée versus placebo, l’administration de fluconazole à 200 mg pendant 14 jours a entraîné une baisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de fortes doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement doit être modifié en cas de survenue de signes de toxicité.

Vinca-alcaloïdes: Bien qu’aucune étude n’ait été conduite, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (ex. vincristine et vinblastine) et entraîner une neurotoxicité, qui est peut être due à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

Vitamine A: D’après une observation chez un patient recevant de façon concomitante de l’acide all-trans-rétinoïque (forme acide de la vitamine A) et du fluconazole, des effets indésirables neurologiques sont apparus sous forme d’une pseudotumeur cérébrale, qui a disparu à l’arrêt du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée mais un risque de survenue d’effets indésirables neurologiques doit être pris en compte.

Voriconazole: (Inhibiteurs de CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): L’administration concomitante de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures le 1er jour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole par voie orale (400 mg le 1er jour, puis 200 mg toutes les 24 h pendant 4 jours) à 8 sujets mâles sains a

conduit à une augmentation de la Cmax et ASC du voriconazole en moyenne de respectivement 57 % (90 % CI: 20

%, 107 %) et 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). La réduction de la dose et / ou de la fréquence de voriconazole et de fluconazole qui aurait éliminé cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des événements indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de manière séquentielle après le fluconazole.

Zidovudine: Le fluconazole augmente la Cmax et l’ASC de la zidovudine de 84 % et 74 % respectivement en raison d’une diminution d’environ 45 % de la clairance de la zidovudine orale. La demi-vie de la zidovudine a de même été prolongée d’environ 128 % après administration concomitante de fluconazole. Les patients recevant cette association doivent être surveillés afin de détecter l’apparition d’effets indésirables liés à la zidovudine. Une réduction de la posologie de zidovudine peut être nécessaire.

Azithromycine: Une étude croisée randomisée, ouverte, en cross-over à trois séquences, conduite chez 18 sujets sains, a évalué l’effet d’une dose orale unique de 1 200 mg d’azithromycine sur la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. Aucune interaction pharmacocinétique significative n’a été observée entre le fluconazole et l’azithromycine.

Contraceptifs oraux: Deux études pharmacocinétiques ont été menées avec des contraceptifs oraux combinés et des doses répétées de fluconazole. Aucun effet particulier sur les taux hormonaux n’a été constaté avec l’administration de 50 mg de fluconazole. Cependant la prise journalière de 200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l’ASC de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il est peu probable que des doses multiples de fluconazole à ces posologies aient une influence sur l’efficacité des contraceptifs oraux combinés.

Ivacaftor : L’association à l’ivacaftor, un régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), a augmenté de 3 fois l’exposition à l’ivacaftor et a augmenté de 1,9 fois l’exposition à l’hydroxyméthyl- ivacaftor (M1). Une réduction de la dose d’ivacaftor à 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients prenant de façon concomitante des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine.

 

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Grossesse

De multiples anomalies congénitales ont été rapportées (incluant bradycéphalie, dysplasie auriculaire, fontanelles antérieures géantes, fémurs arqués et synostoses radio-humérales) chez les enfants dont les mères ont été traitées contre la coccidioïdomycose pendant une durée égale ou supérieure à trois mois à de fortes doses (400-800 mg par jour) de fluconazole. Le lien entre le fluconazole et ces effets n’est pas clair.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction.

Des données sur quelques centaines de femmes enceintes traitées par des doses standard (<200 mg/jour) de fluconazole, administré en une seule prise ou en prises répétées pendant le premier trimestre, n’ont pas montré d’augmentation du risque d’effets indésirables sur le fœtus.

Le traitement court par des doses standard de fluconazole ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas d’absolue nécessité.

Le fluconazole en traitement prolongé et/ou à fortes doses ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas d’infections potentiellement fatales

 

Allaitement

Le fluconazole est excrété dans le lait à des concentrations inférieures à celles du plasma. L’allaitement peut être maintenu après l’administration d’une dose unique standard inférieure ou égale à 200 mg de fluconazole.

L’allaitement est déconseillé après administration répétée ou de fortes doses de fluconazole. 

LISTE DES EXCIPIENTS À EFFET NOTOIRE 

Lactose. 

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être prévenus du risque de survenue de crises d’épilepsie ou de vertiges pendant le traitement par CANAFLUCAN et il doit leur être recommandé de ne pas conduire ou d’utiliser des machines si ces symptômes apparaissent.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>1/10) sont les céphalées, douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine et éruption cutanée.

 

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement par fluconazole avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes Fréquent Peu fréquent Rare
Affections Anémie Agranulocytose, leucopénie,
hématologiques thrombocytopénie, neutropénie
et du système
lymphatique
Affections du système immunitaire Anaphylaxie
Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétit. Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie.
Affections psychiatriques Somnolence, insomnie
Affections du Céphalées Crises Tremblements
système d’épilepsie,
nerveux paresthésie,
étourdissements,
altération du goût
Affections de l’oreille et du labyrinthe Vertiges
Affections cardiaques Torsade de pointes, Allongement de l’intervalle QT
Affections Douleurs abdominales, Constipation
gastro- vomissements, diarrhée, dyspepsie,
intestinales nausées flatulences,
bouche sèche
Affections Augmentation de l’alanine Cholestase Insuffisance hépatique
hépatobiliaires Aminotransferase, nécrose
Augmentation ictère hépatocellulaire,
de l’aspartate hépatite,
Aminotransferase, Augmentation de lésion hépatocellulaire
Augmentation la bilirubine
de la phosphatase alcaline
sanguine
Affections de la Eruption cutanée Eruption Syndrome de Lyell (nécrolyse
peau et du tissu sous-cutané médicamenteuse* épidermique toxique), syndrome de
urticaire Stevens-Johnson,
pustulose exanthématique
prurit, aiguë généralisée,
hypersudation dermatite exfoliative,
angioedème, œdème de la face,
alopécie
Affections musculo- squelettiques et systémiques Myalgie
Troubles Fatigue, malaise,
généraux et asthénie, fièvre
anomalies au
site
d’administration

* y compris éruption fixe d’origine médicamenteuse

Population pédiatrique

La nature et l’incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques observés pendant les essais cliniques pédiatriques, excluant l’indication dans la candidose génitale, sont comparables à celles observées chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage

Des cas de surdosage avec le fluconazole ont été rapportés et associés à des hallucinations et à un comportement paranoïaque.

En cas de surdosage, une prise en charge (avec traitement symptomatique et lavage gastrique si nécessaire) peut être adéquate.

Le fluconazole est largement éliminé dans les urines; une diurèse forcée augmenterait probablement le taux d’élimination. Une séance de trois heures d’hémodialyse diminue les taux plasmatiques d’environ 50%.

conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

conDITIONS DE DELIVRANCE

Liste I (Tableau A)

Pour toute information complémentaire, s’adresser aux Laboratoires Pharma 5. 21Rue des Asphodèles-Casablanca-Maroc.

Date de réalisation : Octobre 2017

 

 

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